Por eso, los investigadores se han embarcado en una gran operación científica para detectarlas. Te presentamos el Atlas del Genoma del Cáncer. Por Zuberoa Marcos y Gabriel Gutiérrez desde la revista “Muy Interesante”
Estadísticas de la Organización Mundial de la Salud (OMS), estiman que cada año el cáncer ocasiona la muerte de 7.6 millones de personas, y que en 2030 la cifra podría llegar a 11.4. Por esta razón, los científicos de todo el mundo buscan una cura que detenga la progresión de este mal. El principal problema al que se enfrentan es que el cáncer no se refiere a un único padecimiento; és un término genérico que incluye una gama de trastornos. – hoy día se conocen más de cien variaciones-. Incluso cuando se investiga un solo tipo específico de cáncer, el número de condiciones que lo desencadenan es enorme.
La gravedad del trastorno, aunque parezca increíble, tiene un lado positivo: ha permitido conocer mucho sobre él y sus causas potenciales, lo que a su vez ha provocado una conscientización generalizada sobre su prevención. Hoy miles de personas han cambiado su estilo de vida a uno más sano, y a los servicios de salud cuentan con programas de detección precoz para el cáncer de mama, de útero o de colon. Como consecuencia, los pacientes ahora son diagnosticados en etapas mucho más tempranas de la enfermedad, y es bastante más probable que se beneficien de los tratamientos, aunque éstos continúen siendo muy agresivos.
Lo esperanzador es que las herramientas disponibles podrán mejorarse, afirma Axhel Imhof, investigador de la Universidad de Munich, Alemania. El especialista cree,por ejemplo, que en el cáncer de próstata existe una gran variabilidad entre las manifestaciones de los tumores en los pacientes y hasta el momento no se cuenta con ningún método que permita evaluar de manera fácil y rápida cuál es el tratamiento más indicado para cada uno de ellos. Un hombre con un cáncer de puntuación baja según las medidas del sistema Gleason (usado por los patólogos para describir el nivel de diferenciación de células cancerosas de próstata) podría aún así desarrollar un tumor agresivo más adelante. ¿Deberían los médicos confiar en ese índice para decidir el alcance y la duración de la quimioterapia? Probablemente no, pero las opciones que existen son limitadas.
Nuevos Alcances
Hasta hace relativamente poco tiempo se sabía que el cáncer era una enfermedad en que las células presentaban modificaciones en sus genes, las cuales después de años de permanecer alteradas se transforman en células malignas. El doctor Alfonso Dueñas, director de Investigación del Instituto Nacional de Cancerología (Incan) e investigador del Instituto de Investigaciones Biomédicas de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), asegura que gracias a los nuevos estudios se sabe que los cambios no sólo son genéticos, sino también epigenéticos. Los primeros consisten en alteraciones físicas o estructurales de los genes que influyen en el equilibrio entre los oncogenes (causantes de que una célula se vuelva cancerosa) y los genes supresores del cáncer (que regulan el crecimiento y proliferación de las células; son inhibidores, de tal modo que su función normal es actuar como un freno).
A diferencia de las alteraciones genéticas, que son estructurales e irreversibles, las epigenéticas son funcionales y por tanto reversibles. De acuerdo con los más recientes estudios realizados por el oncólogo Dueñas, existen mecanismos epigenéticos responsables de la inactivación de los genes supresores y por tanto de permitir el desarrollo de la enfermedad. El médico considera que, como la terapia génica tiene muchas desventajas y problemas que resolver, hoy la opción más viable es el desarrollo de un tratamiento epigenético que pudiera revertir el proceso.
“Actualmente el diagnóstico molecular de las alteraciones genéticas en los oncogenes y antioncogenes es de gran importancia clínica y permite lograr un pronóstico acertado, además del diseño de nuevos métodos terapéuticos contra el cáncer humano.”
La epigenética estudia a las enzimas que modifican a las histonas, porque éstas se comportan de forma diferente a medida que avanzan los tumores de próstata. Los científicos pueden obtener información muy útil observando la forma en que las colas de las historias han sido modificadas en los tumores de diferentes pacientes. Aparentemente, los patrones globales de modificación de las histonas pueden servir como un indicador del curso futuro de la enfermedad. Esta caracterización de los perfiles epigenéticos de los cánceres, conjuntamente con nuestro conocimiento de las mutaciones de riesgo, debería sentar las bases para la generalización del tratamiento personalizado del cáncer.
Un Legado peligroso
En el centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de Estados Unidos se trabaja en un proyecto para determinar a las poblaciones con riesgo de sufrir algún tipo de cáncer. La clave está en los Single Nucleotide Polymorphisms (SNP), modificaciones de una base en la secuencia del ADN que aparecen, como mínimo, en el 1% de la población. Se calcula que hay más de un millón en el ADN, y son responsables del 90% de las variaciones, entre ellas la predisposición de una persona a sufrir una determinada enfermedad o su respuesta a distintos fármacos y terapias. Hasta el momento los investigadores han analizado los genomas de 30,000 casos de cáncer de mama para averiguar qué SNP están asociados al tumor, de los cuales ya se han detectado cinco genes que aumentan la susceptibilidad a desarrollar este trastorno. Su intención es extender los análisis a otros tumores, pero conseguir suficientes muestras para estudiar los SNP es difícil. Por eso, sus esfuerzos se centran en crear consorcios internacionales.
Molécula Salvavidas
Se trata de la llamada STI571 (mesilato de imatinib), el componente básico de un medicamento diseñado para el tratamiento de diferentes tipos de leucemia y otros cánceres de la sangre, tumores del estroma gastrointestinal y de la piel llamados dermatofibrosarcomas protuberantes, y una afección poco frecuente llamada mastocitosis sistémica. Esta molécula se encarga de bloquear a la proteína que produce el oncogen BCR/ABL y durante su uso en el protocolo de investigación, que comenzó hace cinco años, ha elevado hasta 90% la supervivencia de los enfermos, con pocos efectos secundarios.
Debido a los buenos resultados, la molécula se comercializa hoy bajo el nombre de Gleevec y es utilizada para contrarrestar la leucemia, el tumor estromal gastrointestinal y otros cánceres raros. La creación de la molécula STI571 marcó el comienzo de la era de los fármacos ‘inteligentes’, medicamentos dirigidos a combatir células cancerosas.
Nuevas Estrategias
El Atlas del Genoma del Cáncer no es el único proyecto científico global contra la enfermedad; otras tres entidades apuestas biomédicas también están en marcha:
El Proyecto Proteoma Humano nació en abril de 2001. Su objetivo es crear un catálogo general de proteínas e identificar las posibles interacciones entre ellas, o entre proteínas y ácidos nucleicos como el ADN. Esto permitirá conocer su papel en la salud y en la enfermedad.
Epigenoma Humano Las enfermedades no sólo se deben a mutaciones genéticas. Algunos cánceres o la formación de placas de ateroma en los vasos tienen también causas epigenéticas. La epigenética es un conjunto de marcas químicas en el ADN que modifica su actividad en función del ambiente sin cambiar su secuencia. Es la responsable de que gemelos idénticos, a pesar de tener el mismo ADN, desarrollen diferentes rasgos físicos y distintas enfermedades. Estas marcas son reversibles y se heredan.El objetivo del Proyecto Epigenoma Humano es identificar estos cambios para crear nuevas estrategias curativas.
Microbioma Humano En nuestro organismo viven más microbios que células. Algunos son beneficiosos y nos protegen de infecciones: otros causan enfermedades o representan un misterio porque son muy difíciles de cultivar en el laboratorio. ¿Hasta qué punto influyen en el desarrollo de distintas enfermedades?
El primer paso para responder a ésta y otras preguntas consistirá en descifrar su ADN. No es tarea sencilla. Si juntamos los genomas de todos los microorganismos que ‘viven’ con nosotros suman mucho más que los
30.000 genes del hombre.
En busca de soluciones concretas
El Objetivo del Atlas del Genoma del Cáncer es ofrecer datos actualizados acerca de las mutaciones implicadas en la formación de tumores y ponerlos a disposición de los especialistas para que puedan utilizarlos en tratamientos específicos.
Específicas sin dañar las sanas. Tras Gleevec ha llegado Herceptin, también con buenos logros en el tratamiento del cáncer de mama. Estos fármacos han sido posibles a partir de los enormes avances en el estudio del genoma del cáncer humano. Sin embargo ambos compuestos partieron con una ventaja:fueron diseñados frente a trastornos moleculares bastantes conocidos, por ejemplo Gleevec se creó para inhibir una enzima producida por una versión mutante maligna de los genes BCR y ABL, mientras que Herceptin actúa sobre la proteína del gen HER2 .
En 1981 se observó por primera vez que una alteración en un gen humano podía desencadenar un tumor fatal. En la actualidad los científicos trabajan a marchas forzadas para diseñar más tratamientos basados en mutaciones específicas, pero los avances son lentos porque no es fácil encontrar la diana molecular adecuada. Consciente de la urgencia del problema, Elias Zerhoumi, director de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, presentó en 2005, la iniciativa Atlas del Genoma del Cáncer (AGC).
El proyecto consiste en recopilar todos los cambios genéticos implicados en los tipos de cáncer humanos conocidos.
Su anuncio fue considerado ‘revolucionario’ e ‘histórico’ por la comunidad científica, pero han pasado dos años para su puesta en marcha; no fue sino hasta 2007 cuando los especialistas comenzaron a trabajar en él. Se trata de un plan piloto en el que se buscará identificar todas las mutaciones implicadas en tres tipos de rumores – glioblastomas de cerebro, cáncer de pulmón y cáncer de ovario- y que deberá estar listo para 2010. en función de los resultados se decidirá si el estudio se ampliará o no a otras neoplasias.
Anatomía Genética
Los especialistas creen que el AGC permitirá conocer de un modo global cómo funcionan los tumores, por qué se originan, cómo es posible diagnosticarlos mejor y de qué manera podrán ser atacados de forma efectiva.
El atlas oncológico también permitirá comparar las secuencias de ADN y demás características del genoma de las células normales y malignas para identificar los cambios que tienen lugar en cada tipo de tumor. Y ese sería el punto de partida para el diseño de nuevos tratamientos, aunque primero será necesario sortear otros problemas.
Un reciente estudio dirigido por un equipo de la Universidad Johns Hopkins de Estados Unidos ha puesto de manifiesto el poder de la genética a gran escala para descubrir genes implicados en tumores, pero también, al mismo tiempo, la dificultad de hacer realidad un proyecto como el AGC. El grupo secuenció cerca de 13.000 genes en tejidos tumorales de once pacientes con cáncer colorrectal y once con cáncer de mama. Descubrió mutaciones en 200 genes, que podrían estar implicadas en la aparición y desarrollo tumoral. Hasta entonces se habían relacionado apenas doce genes con esos dos tipos de cáncer.
La Lectura del ADN tumoral entraña varios inconvenientes. El primero es que las células cancerosas no se pueden originar por una única mutación, sino por varias, en un proceso que puede durar años. Por otra parte, no todas las alteraciones son cancerígenas, y diferenciar las que lo son es muy difícil. Además, cuando esto se consigue con las muestras de un paciente, los resultados no son fácilmente extrapolables a otras personas afectadas por ese mismo cáncer. Por ejemplo, en un tumor nos encontramos con dos grandes tipos de mutaciones; las llamadas conductoras aparecen en prácticamente todas las personas que tienen ese tumor, però también hay un grupo muy amplio de mutaciones pasajeras influidas por el estilo de vida y por errores en las células.
Estas mutaciones cambian de un paciente a otro. No obstante, los problemas no acaban aquí; se calcula que existen unos 200 tipos de tumores. Si tenemos en cuenta sólo las cincuenta variantes de cáncer más comunes, la cantidad total de ADN que el atlas tendría que secuenciar equivaldría a 10,000 proyectos Genoma Humano. Es por esta razón que muchos genetistas consideran que el AGC es una operación piloto, interesante y ambiciosa, pero un poco difusa, porque no es nada fácil delimitar bien los genes que estan implicados en el cáncer. Nuestro ADN sano aún es una caja negra.
Unidos contra el cáncer
En el proyecto Atlas participan varios centros de caracterización del genoma, otros tantos de secuenciación y uno de coordinación de datos.
Entre ellos intercambiarán toda la información conforme se vaya generando. Los centros de caracterización aplicarán complejos análisis genómicos para determinar el nivel de actividad de los genes en las muestras tumorales. Con estas técnicas identificarán las alteraciones que conducen a la aparición del tumor. Los genes y fragmentos de cromosomas que se identifiquen se secuenciarán en los centros correspondientes. Los científicos calculan que en el proyecto piloto se leerán unos 2.000 genes en cada una de las 1.500 muestras tumorales.
El atlas relacionará los datos obtenidos en esta fase con los rasgos visibles de los tumores y los resultados clínicos de los donantes de las muestras. Esta información, siguiendo de la pauta del Proyecto Genoma Humano, será de libre acceso, lo que convertirá al Atlas en un libro de medicina on line al alcance de toda la comunidad científica. Pero existe otro obstáculo con el que se han tropezado los científicos después de comenzar a trabajar: la falta de muestras. El cáncer de pulmón o el de ovario son bastante frecuentes. El gioblastoma de cerebro, tercero de los tumores incluidos en el proyecto piloto,no.Cuando los investigadores han ido a buscar muestras en los bancos de tejido estadounidenses, se han encontrado con que no hay o, cuando las hay, no son material que pueda utilizarse.
El Atlas del Genoma va a cambiar nuestra capacidad de explorar la variabilidad genética de la especie humana, según cree Craig Venter, investigador de Celera Genomics, la compañía privada estadounidense dedicada al estudio del genoma humano. Cree que el principal problema se encuentra en la clasificación de toda la información que se irá generando; habrá una gran cantidad de datos de muchos individuos a la vez que será necesario almacenar, procesar e interpretar para que repercuta de manera positiva en la salud humana. Descifrar el genoma permitió notables avances en las técnicas de secuenciación y análisis génicos, pero la tecnología necesaria para conseguir el Atlas del Genoma se desarrollará conforme surjan los problemas.
Estudios prometedores
El grupo de investigadores liderado por Alfonso Dueñas, director de investigación del Instituto Nacional de Cancerología (Incan) e investigador del Instituto de Investigaciones Biomédicas de la Universidad Autónoma de México (UNAM), decidió estudiar los efectos terapéuticos contra el cáncer a partir de la combinación de dos sustancias que han estado dentro de la terapéutica médica con otras indicaciones. Descubrió que un antihipertensivo funciona comodesmetillante y un anticonvulsionante como acetilador de histonas, lo cual se ha demostrado en múltiples modelos experimentales in vitro e in vivo.
Las funciones epigenéticas están basadas en que algunas proteínas interactúan con la secuencia de ADN para determinar si ciertos genes deben estar encendidos (expresados) o apagados (no expresados). En el cáncer hay alteraciones epigenéticas que apagan los genes supresores, las dos más comunes són la hipermetilación del ADN y la desacetilación de histonas (proteínas en estrecho contacto con el ADN). Su relevancia para la terapia es que son reversibles farmacológicamente;así, en la terapia epigenética se utilizan medicamentos que cambian estas dos anormalidades para encender los genes supresores y así obtener un efecto antitumoral.
El proyecto de Investigación comenzó a finales de 1999, cuando se descubrió que un medicamento usado desde hace más de treinta años para el tratamiento de la hipertensión arterial y la insuficiencia cardiaca, por sus efectos vasodilatadores era capaz de desmetilar y reactivar la expresión de genes supresores que estaban apagados. Éste fue un descubrimiento importante; se demostraba que un medicamento de uso común, poco tóxico y barato podía reactivar la función de genes inactivados en los tumores. Un grupo alemán descubrió en el año 2001 que un antiepiléptico y anticonvulsivo usado también hace más de 30 años era un inhibidor de las enzimas desacetilasas de histonas. A partir de entonces el grupo del Incan se propuso desarrollar la combinación de ambos medicamentos para su uso en el cáncer: transkrip.
Actualmente se utiliza – junto con tratamientos tradicionales como la quimioterapia y la radioterapia- en fase 2 de investigación en pacientes con cáncer de mama, cérvix, ovario, testículo y pulmón.
En los tres estudios se han obtenido resultados muy prometedores en cuanto a que aumentan la eficacia terapéutica del tratamiento convencional anticáncer. El objetivo final es incrementar el tiempo y la calidad de vida de los pacientes.
Caro y Arriesgado
El proyecto piloto del Atlas tiene un presupuesto de 100 millones de dólares. Una vez finalizado, si se continúa adelante, la cifra puede alcanzar dimensiones estratosféricas. Este monto ha desencadenado una división de opiniones en la propia comunidad científica. Pero el debate no es nuevo. En 2004 el artículo de Clifton Leaf Why We’re Losing the War on Cancer (Por qué estamos perdiendo la guerra contra el cáncer), publicado en la revista Fortune, generó una gran polémica en Estados Unidos. Leaf denunciaba el enorme gasto destinado al estudio de esta enfermedad, en contraste con los escasos resultados terapéuticos reales. En proyectos de gran envergadura, como el AGC, hay que plantearse si estas enormes sumas de dinero se traducirán a corto o mediano plazo en la cura de pacientes, sobre todo cuando John Niederhuber, director del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, recién denunció en el principal foro oncológico mundial el recorte de fondos para estudiar el cáncer en su país por el desvío de dinero a la investigación militar.
Hoy día trabajos más económicos, como el del Instituto Wellcome Trust Sanger, en Cambridge, Inglaterra, han dado mejores resultados. Este centro lleva más de dos décadas de identificar mutaciones y gestionar la base de datos Cosmic, un catálogo donde hasta hoy se recogen 360 mutaciones cancerígenas en seres humanos.
Este año el Instituto Sanger publicó en la revista Nature el primer catálogo de ‘genes malignos’
- derivado de la secuencia del Genoma Humano-, en el que muestra cerca de 252 millones de letras de ADN, que incluyen más de 500 genes. De este análisis se han extraído más de mil mutaciones distintas, que afectan a unos 120 genes, y se espera que aceleren el desarrollo de fármacos. Por otra parte, existen iniciativas como el Cancer Genome Anatomy Project, que pretende identificar los trastornos genéticos que llevan a una célula normal a convertirse en maligna. Sin embargo, para que estos avances influyan en la vida de los pacientes oncológicos, habría que resolver aspectos como la implantación de las nuevas tecnologías en el sistema sanitario, o la mejora en la gestión hospitalaria mediante la agilización de pruebas diagnósticas y la monitorización de los tumores.
Sacado de la Revista “Muy Interesante” de México de abril de 2008
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