viernes, 18 de octubre de 2013

8 dudas resueltas gracias a la epigenética


Los incesantes descubrimientos en esta disciplina explican por qué se producen muchas de nuestras funciones y disfunciones biológicas, desde la especialización celular al envejecimiento.

¿Cómo saben las plantas que tienen que florecer en primavera?
La epigenética permite que el ADN responda a las diferentes condiciones ambientales. Se ha comprobado , por ejemplo, que las plantas memorizan los cambios estacionales para saber cuándo deben mantenerse aletargadas frente a las duras condiciones invernales y cuando llega el momento de crecer, florecer y reproducirse. Un estudio publicado por el Centro de Biotecnología y Genómica de Plantas de la Universidad Politécnica de Madrid reveló que el ADN se modifica en los distintos ciclos del año, de tal manera que existe una señal epigenética más intensa en invierno- 5-metil-citosina- y otra propia de la primavera y al estío –acetilación en la histona H4-.
¿Cómo se forman los recuerdos?
Para archivar o borrar experiencias, cada día el ADN de las neuronas se metila y desmetila, es decir, sufre modificaciones en la citosina, una de las cuatro letras del genoma. Científicos de la Universidad de Alabama han demostrado que la información se almacena  de manera estable en la memoria mediante alteraciones en las histonas – proteína que empaqueta el material genético- de ciertas células del hipocampo.
¿Cómo afecta el estrés de los padres a los hijos?
Michael S. Kobor, de la Universidad de Columbia Británica, en Canadá, descubrió el año pasado que cuando lo progenitores están sometidos a tensión, sufren depresión o experimentan problemas de pareja mientras sus hijos tienen entre tres y cuatro años de edad, estos chavales desarrollan significativas alteraciones epigenéticas en la adolescencia. La modificación se observa hasta en 139 genes, si el estrés lo sufrió la madre; y en 31 cuando la víctima era el padre. Este deterioro afectaria, entre otras cosas, a la formación de nuevas neuronas, la gestión de la insulina en el cerebro y la reparación de daños en el ADN.
¿Qué causa el autismo?
Analizando el epigenoma de cincuenta parejas de gemelos que padecían esta enfermedad, científicos del King’s College de Londres identificaron patrones de metilación. En función de las zonas del ADN a las que afectaban y el número de vezes que aparecían, podían explicar las diferencias en la severidad de las dificultades para la interacción social, los comportamientos repetitivos y los trastornos del lenguaje, entre otros síntomas. Y podría conducir a una cura si se identifican y se revierten los cambios epigenéticos clave.
¿Por qué todas nuestras células tienen el mismo ADN y, sin embargo, son tan diferentes?
Es al modularse la expresión de los genes cuando unas células forman parte de la retina del ojo mientras que otras, por ejemplo, se integran en el músculo cardíaco y hacen latir el corazón. Ségun Randy Jirtle, Investigador del Laboratorio de Epigenética de la Universidad Duke, en EE.UU., también el epigenoma explica que , pese a que nuestro material genético es muy parecido al de los monos y ratones, “no luzcamos ni un larga cola ni un hocico con bigotes”.
¿Por qué crecen los tumores?
Los seres humanos contamos con genes que evitan el crecimiento descontrolado de las células; en condiciones normales, se ocupan de protegernos frente al cáncer. Pero el humo del tabaco, la exposición a fertilizantes, el exceso del estrés y otras agresiones les colocan una marca química, una especie de señal de stop epigenética, que bloquea su actividad y les impide cumplir su misión. Con nuestros guardianes atados de pies y manos, las células malignas proliferan y luego se diseminan a través de metástasis. La buena notícia es que si aprendemos a invertir estos cambios del ADN podríamos evitar la enfermedad.

¿Qué cambia cuando envejecemos?
Nacemos y morimos con los mismos genes; lo que se desgasta a medida que cumplimos años son las marcas epigenéticas. A esa conclusión han llegado científicos del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), en Barcelona, tras analizar células sanguíneas de un recién nacido, un treintañero y una persona de 103 años. En comparación, el centenario presenta un epigenoma que ha perdido muchos interruptores encargados de apagar la expresión de genes inapropiados y, en cambio, tiene desactivado el botón que hace funcionar otros protectores. La buena noticia es que modificando la dieta o tomando fármacos se podría alargar la vida, ya que las lesiones epigenéticas son reversibles.
¿Por qué unas personas són más impulsivas que otras?
Las adversidades, en la infancia, ya sea por un parto precoz o por una familia desestructurada, pueden alterar la regulación de genes que afectan tanto al control emocional como a la capacidad de discriminar qué comportamientos deben inhibirse. En última instancia, conducirían a conductas impulsivas, según concluía un estudio realizado por científicos de la Universidad de Gotemburgo, en Suecia, y la Universidad de Florida, en EE.UU. Incluso podrían relacionarse con la adicción al juego, al alcohol y a la comida. Los autores la atribuyen a cambios que afectan al sistema de la dopamina- el neuro-transmisor del placer-, al circuito de la serotonina- la molécula de la felicidad- y a la producción del neuropéptido Y, el cual, entre otras funciones, controla el hambre.

¿Cómo borrarle la memoria al cáncer?




¿Y si pudiéramos reprogramar las células malignas para que vuelvan a ser normales? El doctor Jay Bradner podría tener la clave.
Seguramente no te dirá nada, pero la siguiente sucesión de letras y signos es una perfecta plasmación de la nueva filantropía:
C1 C1 = C C = C ( C2 = N [C@ @H] (CC (COC(C) (C)C) = O)C3= NN=C(C) N3C4=C2C (C) = C(C)S4)C=C1
Así se transmite la identidad química de una molécula contra el llamado carcinoma de la línea media con reordenamiento del gen NUT, una rara y agresiva forma de cáncer que suele matar a los pacientes en menos de un año después del diagnóstico. Codificada para confeccionar representaciones bi o tridimensionales, es la típica información celosamente guardada por las compañias farmacéuticas, ya que su valor potencial asciende a millones de dólares. Y sin embargo, el médico y químico Jay Bradner, creador del compuesto, la está regalando al mundo.
Un especial libro de recetas. “Nuestra misión es acelerar la disponibilidad de medicinas específicas para los pacientes oncológicos”, ha declarado Bradner, que trabaja en el Dana-Farber Cancer Institute de Boston. Hasta el momento, a compartido su hallazgo con 250 centros de investigación en decenas de países. Aunque su generosidad aumentó la presión competitiva en su propio laboratorio, la recompensa es que ahora hay muchas más personas interesadas en el citado carcinoma: al menos diez artículos sobre él han sido publicados últimamente en las revistas científicas más prestigiosas.
Bradner se ha especializado en el difícil y emergente campo de la epigenética. El enfoque de esta disciplina es estudiar el genoma humano como una especie de recetario que produce diferentes células y distintos biológicos

Generoso con causa.El químico y médico norteamericano Jay Bradner ha donado desinteresadamente a 250 laboratorios la fórmula de la molécula diseñada por su equipo, que podría revolucionar la lucha contra el cáncer.

en función de los genes que se encienden o se apagan durante el proceso de división. La expresión del gen correcto en el momento preciso sucede gracias a los llamados marcadores epigenéticos, una compleja serie de modificaciones moleculares y estructurales en el ADN – metilación – y en las proteínas que se unen a él – acetilación - . Como ya hemos explicado en el primer capítulo del dossier, esos cambios alteran la actividad de un gen sin modificar su secuencia original. En este sentido, el objetivo de Bradner es borrarle la memoria al cáncer.
Esto es, lograr que, cuando la célula cancerosa se divida, olvide su identidad y se convierta en una célula normal. Así cesaría su proliferación descontrolada. “ Con todo lo que debe hacer para matar el paciente, ¿Cómo se acuerda de lo que es?, ¿por qué no se convierte en una célula de ojo o de corazón?, ¿cómo sabe que su esencia radica en ser maligna? La razón es que el cáncer coloca pequeñas señales aquí  y allá para recordar a la célula maligna que debe de seguir “reproduciéndose”, aclara el experto.
Esas instrucciones químicas epigenéticas están hechas de tres tipos de proteínas, clasificadas como escritoras, lectoras y borradoras. Su misión es adherirse al exterior del ADN, realizar cambios estructurales y decirle a la célula cuál es su papel. “La naturaleza de estas reacciones implica que los procesos epigenéticos son susceptibles a la intervención química. En otras palabras, están abiertos al tratamiento con fármacos”, concluye el médico norteamericano.

Un jinete del Apocalipsis. Mientras trabajaba con el carcinoma de la línea media, al equipo de Bradner se le ocurrió la idea de fabricar algo para inutilizar los manuales que contienen las
instrucciones epigenéticas. Sabían cómo hacerlo: bloqueando la cerradura de uno de ellos, la proteína BRD4. Así nació la molécula heroica JQ1 – en honor a quien la diseñó, el químico Jun Qi -, y su trabajo vale por dos, ya que, además de pararle los pies a la BRD4, entorpece la manifestación de otra proteína llamada myc, involucrada en un 70% de los cánceres humanos. Estamos hablando de uno de los jinetes del Apocalipsis.
Hasta hace poco, la terrible myc era considerada una diana terapéutica rebelde, porque, a pesar de todos los esfuerzos, los investigadores eran incapaces de apagar su expresión. Las partes activas de su estructura no son accesibles a las pequeñas moléculas medicinales creada por los químicos. Por eso, Bradner dedujo que el bloqueo de la BRD4, una de las mayores colaboradoras de la myc- entre las dos se encargan de que la célula normal pierda su identidad y piense como una tumoral-, sería una forma indirecta de resolver el  problema. “Confundir a la BRD4 es el equivalente químico a levantar una pantalla de humo”, dice el experto. La estratagema ha funcionado hasta el momento en ratones de laboratorio y, lo que es más importante , también surtió efecto en las células cancerosas de un individuo de veintinueve años que las donó  poco antes de morir, con la esperanza de ayudar a pacientes futuros.
Una molécula multiusos. La ciencia generada por los centros de investigación que obtuvieron el JQ1 como regalo está revelando ventajas insospechadas de este anticancerígeno. Por ejemplo, parece efectivo no solo en los tumores sólidos, como el carcinoma de la línea media – estos tipos de cánceres son más difíciles de tratar porque el fármaco tiene que penetrarlos- sino  también en la leucemia: las células malignas vuelven a ser glóbulos blancos normales. Por otro lado, los ratones con mieloma múltiple, un cáncer muy agresivo de la médula ósea, están respondiendo espectacularmente a la molécula. Asimismo, ensayos con roedores obesos han demostrado que a la grasa se le olvida acumularse peligrosamente en las celulas del higado. Finalmente, el JQ1 ha sido usado para estudiar algunas dolencias infecciosas, como el sida y la enfermedad del beso o mononucleosi infecciosa, que está provocada por el virus de Epstein-Barr.

“Ni en veinte años mi laboratorio podría abordar la cantidad de estudios que se han llevado a cabo en un año gracias a este enfoque abierto”, ha explicado Bradner en la revista Nature. Con quince millones de dólares aportados por la compañía inversora HealthCare Ventures, fundó la empresa de biotecnología Tensha Therapeutics. Actualmente  está enfocada en buscar derivados del JQ1 que presenten los menores efectos secundarios posibles, primer paso  esencial en el desarrollo de una medicina eficaz. El problema con estos nuevos fármacos es que tienden a bloquear cerraduras en las proteínas de células tanto enfermas  como sanas, sin distinción; de ahí su toxicidad.
Más recientemente, un grupo de investigadores encabezados por Stephen Baylin, profesor de Oncología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, cosechó alentadores resultados con otro tratamiento epigenético para frenar el cáncer avanzado de pulmón. Curiosamente, algunos de los participantes en el estudio que no respondieron al ensayo clínico sí mostraron una reacción insospechadamente buena a los compuestos de quimioterapia convencional que se les administraron luego. Baylin piensa que la 5-azacitidina, el primer fármaco desmetilizante, alteró las células de los tumores de alguna manera para hacerlas más sensibles a la medicación.
Por su parte, la bióloga Soojin Yi, del Instituto de Tecnología de Georgia, En EE.UU., comparó muestras de cerebros de personas y chimpancés para responder a la siguiente pregunta: ¿por qué presentan los seres humanos una tasa tan elevada de cáncer, mientras que sus parientes evolutivos más cercanos casi nunca desarrollan la enfermedad? Como explicaba en la publicación American Journal of Human Genetics, la diferencia estribaría en el proceso epigenético de la metilación, capaz de apagar la expresión de un gen.
La Lista negra. Nosotros tenemos cientos de genes con niveles de metilación mucho más bajos que los de los simios analizados. “Esta relación incluye números desproporcionalmente altos de fragmentos de ADN relacionados con enfermedades”, escribía Yi. “Están ligados al autismo, a defectos en tubos neuronales y al alcoholismo. También pueden estar vinculados con la evolución de nuestra exposición a ciertas dolencias, incluido el cáncer”.
El estudio de los tumores malignos a la luz de la epigenética va para largo: los investigadores apenas han comenzado a entrever cómo influye en la memoria de la célula. no en vano, hoy por hoy, es el campo más caliente de la biotecnología. Jay Bradner y sus colegas, incluyendo a los especialistas españoles del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) o el Instituto Biomédica de Bellvitge, solo están empezando a explorar un territorio desconocido